Нейробиология алкоголя

Нейробиологическое действие алкоголя принципиально иное, чем у никотина, о котором мы писали ранее: он не действует через один рецептор, а интегрируется в липидный бислой мембран и модулирует множество систем. Уже через 5 минут после всасывания этанол преодолевает ГЭБ и начинает первично влиять на ГАМК и глутаматергические синапсы.
 
Алкоголь является позитивным аллостерическим модулятором ГАМК-А-рецепторов, усиливая ток хлора внутрь нейрона. Это вызывает гиперактивацию ГАМК-торможения - основа седативного, анксиолитического и амнестического эффектов. Одновременно этанол подавляет NMDA-рецепторы глутамата (блокируя ионный канал), снижая возбуждающую передачу. В результате - психомоторное замедление, нарушение координации и растормаживание нижележащих структур.
 
Парадокс: на префронтальную кору (PFC) и гиппокамп торможение действует сильнее, чем на примитивные дофаминовые цепи. Растормаживание VTA происходит опосредованно - через подавление ГАМК-интернейронов, которые обычно сдерживают дофаминовые нейроны. Конечный итог - скромный (по сравнению с никотином) подъем дофамина в nucleus accumbens, но которого достаточно для формирования подкрепления.
 
ГАМК-А-рецепторы интернализуются и снижают чувствительность через фосфорилирование.
 
NMDA-рецепторы, напротив, увеличивают экспрессию и переключаются на более чувствительные субтипы (NR2B ; NR2A в гиппокампе и PFC), создавая состояние скрытого возбуждения.
 
Этот дисбаланс - ключ к абстиненции: когда алкоголь уходит, оставшаяся ГАМК-система слишком слаба, а глутаматная - гиперактивна (глутаматный шторм). Именно глутаматная, а не дофаминовая гиперактивация ответственна за основную массу симптомов отмены.
 
При падении уровня алкоголя:

1) Гиперактивные NMDA-рецепторы в миндалевидном теле (CeA и BLA) запускают массивный выброс CRF (кортикотропин-рилизинг-фактора) - концентрация CRF в спинномозговой жидкости растет на 300-500%.

2) CRF активирует голубое пятно (locus coeruleus), выбрасывающее норадреналин в PFC и амигдалу ; тремор, тахикардия, тревога, бессонница.
 
Дополнительно: повышается активность динорфина (эндогенного k-опиоидного агониста) в nucleus accumbens, вызывающего дисфорию - мучительное состояние отсутствия удовольствия, отличное от никотиновой "просто тревоги".
 
Именно сочетанная гиперактивация CRF + норадреналина + глутамата + динорфина делает алкогольную абстиненцию потенциально смертельной (в отличие от никотиновой). Глутаматный шторм может спровоцировать кортикальные разряды и делирий.
 
Алкоголь вызывает форму долговременной потенциации в центральной амигдале, которая не является гомеостатической:
 
Хронический этанол повышает активность протеинкиназы C и внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK) в CeA, приводя к устойчивой гипервозбудимости стрессовых цепей.
 
Даже через месяцы трезвости контекстные триггеры (запах спиртного, обстановка бара) через инсулу и дорсомедиальный стриатум запускают этот гиперактивированный CRF-выход, вызывая тягу.
 
В отличие от никотина, алкоголь напрямую увеличивает синтез динорфина в NAc и гипоталамусе, формируя подкрепление отрицательного типа ("выпей, чтобы прекратить ломку").
 
Алкоголь активирует микроглию через TLR4-рецепторы (особенно в префронтальной коре и гиппокампе), запуская выброс TNF-;, IL-6 и активных форм кислорода. Результат - подавление нейрогенеза в зубчатой фасции гиппокампа на 40-60%, демиелинизация (через олигодендроцитарную токсичность) и уменьшение объема белого вещества.
 
Апоптоз нейронов в энторинальной коре и мозжечке (синдром Вернике-Корсакова связан с тиамин-зависимым окислительным стрессом).
 
А что генетика?

ADH1B и ALDH2 - варианты, определяющие скорость метаболизма (у носителей ALDH2 накопление ацетальдегида вызывает непереносимость и снижает риск зависимости в азиатских популяциях на 80%).
 
GABRA2 (кодирующий ;2-субъединицу ГАМК-A-рецептора) - полиморфизмы связаны с импульсивностью и алкоголизмом.
 
MECP2-опосредованное метилирование промоторов генов BDNF и GAD67 в PFC снижает нейропластичность и синтез ГАМК.
 
У женщин метаболизм этанола быстрее из-за меньшего объема воды распределения, но выше чувствительность к гепатотоксичности и нейровоспалению. Женский мозг быстрее переходит к CRF-зависимости.
 
Прогноз восстановления?
 
ГАМК-А и NMDA-рецепторы нормализуются через 7-14 дней отмены.
CRF-гиперактивация и повышение динорфина могут сохраняться до 6-8 недель. Глутаматная LTP в CeA затухает только через 3-6 месяцев (период максимального риска срыва).
 
Объем серого вещества частично восстанавливается через 12-18 месяцев трезвости, но демиелинизация может быть необратимой.
 
Алкоголь превращает вашу же собственную систему стресса (CRF) в орудие пытки при отмене и вызывает глутаматный шторм, который без детоксикации может убить. И именно поэтому алкогольная зависимость требует стационарного наблюдения.



http://vk.com/neurophysiology