СПИД и драг-дизайн

{ОБОЛОЧКА (вируса) - в вирусологии так называют белок, внутри которого "упакована" генетическая информация вируса. Внешнее покрытие, или оболочка, ВИЧ состоит из двух слоев жироподобных молекул, называемых липидами, которые вирус берет из клеточных мембран человека. В оболочку "встроены" многочисленные клеточные белки, а также специфические белки ВИЧ, формой напоминающие грибы, которые выступают над поверхностью. Шляпка "гриба" состоит из четырех гликопротеиновых молекул gp120, а ножка - из четырех молекул gp41, встроенных в оболочку вируса. Эти белки нужны вирусу для того, чтобы прикрепляться к клеткам человеческого организма и инфицировать их...}

Прикрепляются же белки по принципу комплементарности и многие другие и не обязательно патогенные процессы происходят посредством химии биополимеров и часто в основе этой химии лежит явление комплементарности - явление притягивания одного вещества другим, путем образования тонких и непрочных, но в условиях биополимеров очень даже действенных связей различной природы.
Принцип комплементарности один из основных принципов строения живых существ. Двойная спираль ДНК, спирали РНК, белков, распознание субстрата ферментами и пирогенов клетками иммунитета, распознание гормонов и нейромедиаторов... все эти операции осуществляются благодаря химической комплементарности биомолекул. Тут химия и биология рождают новую химию - химию комплементарных комплексов. Практическое применение такого направления в химии, биологии и фармации безгранично - это и создание селективных антибиотиков, противовирусных препаратов и "молекулярных роботов", симуляторов структурно сложных гормонов, разработка фунгицидов и пестицидов, средств от таких опасных заболеваний как ВИЧ, СПИД, гепатит, рак...

Представьте себе оболочку вируса ВИЧ(рис)- флотирующие и трудно распознаваемые элементы оболочки вируса(на рисунке не детализировано), невозможность получить комплементарную связь между иммунными клетками и оболочкой которая меняет свои свойства путем изменения состава и флотацией составных частей. Из за подобного поведения оболочки вируса, наш иммунитет не успевает выработать комплементарные молекулы на своих рецепторах и таким образом теряет продуктивность. Освоение же теории и практики комплементарных комплексов на биологических мембранах привело бы к революции в медицине. Например разработав комплементарные молекулы молекулам оболочки вируса, мы бы получили вещества что в водных растворах покрывали бы оболочку вируса целиком вне зависимости от взаимного места расположения элементов его оболочки. Ведь каждая такая молекула отдельно бы находила свою мишень на оболочке вируса, не цепко но все же связывалась с ней.
Что это нам даст: Если каждую разработанную нами молекулу комплементарную тем или иным ядрам строения оболочки вируса пометить (с обратной стороны, внешней) каким нибудь небольшим фрагментом пирогена, который сам по себе почти не пирогенен, но если физически рядом с ним будет еще один такой же и еще и еще и так во всех направлениях, то есть если наши комплементарные вещества(их может быть десяток, а может быть и сотни) будут иметь один и тот же слабопирогенный радикал, то можно предположить что наш испытуемый вирус будет покрыт не просто молекулами комплементарными, а одним и тем же пирогенным фрагментом снаружи. И вне зависимости от состава оболочки ВИЧ мы будем иметь лес пирогенов, растущий на поверхности любого экземпляра ВИЧ, вне зависимости от штамма, вида, мутации.... Ведь внешне наш испытуемый вирус будет иметь вид тайги пирогенов, собранную в целый, сплошной пироген размером с частицу вируса. И как бы не перемешивались между собой его составные, внешне это будет выглядеть как замена одной ели в тайге на идентичную ей, а то что эти ели растут на разном грунте и этот грунт островками ходит влево и вправо, меняясь местами с другим грунтом... так это не играет никакой роли ибо ели над грунтом идентичны, а близость единиц елей подобна полимеризации, подобна целостному пирогену, самой простой мишени для клеток иммунитета.

Теория прикладная даже в множественном применении, не говоря уже о разработке более простых антибиотиков. Ведь разработав досконально теорию возможно будет легко просчитывать комплементарный фрагмент. Для любого основного фермента, допустим трансферазы РНК возможно будет имея его пространственную структуру подобрать вещество что учитывало бы структурные особенности оного и селективно блокировало бы исключительно этот белок, РНК-трансферазу выбранного нами патогенного вируса или бактерии. И таким образом получать высоко селективные антибиотики.

Возможных техник воплощения для построения антибиотиков опираясь на теорию комплементарных комплексов биомолекул более чем достаточно: Допустим для адекватной роботы фермента РНК-трансферазы патогенного микроорганизма X необходима смена ряда пространственных конформаций этого белка, а не только процессы непосредственно в активной зоне фермента. А белок фермента имеет ряд специфических особенностей наружной структуры складок(и не только в рабочей зоне). "Зацементировав" нашим  комплементарным веществом пару таких(периферийных) складок мы выводим белок из строя даже не трогая его активного центра, не затрагивая РНК подобные структуры, часто мономерной природы, как это было прежде. Наше вещество будет пропептидом - коротким пропептидом комплементарным нескольким внешним областям белка фермента трансферазы. Таким образом действующее вещество способное подавлять микрофлору будет инертным для организма человека, не затрагивающем процессы синтеза РНК, ДНК, белков или липидов в тканях и клетках нашего организма, но селективно блокирующим синтез веществ необходимых для жизнедеятельности и репродукции патогена.

 (Допустим что протеиновая часть фермента имеет множество промежуточных конфигураций что соответствуют набору её функциональных качеств. Каждая такая конфигурация имеет индивидуальную форму и упаковку многочисленных пептидных извилин, впадин... Соответственно каждая конфигурация имеет свой набор доступных для "комплексообразования" последовательностей аминокислот. Логично что кроме доступности областей ландшафта пептида, вопрос можно ставить о энергетически максимально выгодных участках относительно силы сковывающего действия, возможно стыки двух и более субединиц белковой части фермента, в пространстве между ними, вещества что вносят дисфункционирующее действие при разных конфигурациях фермента...  Комплементация веществ разумеется должна быть как можно более полной. Веществ может быть несколько и больше, комплементирующихся в общей зоне и дополняя друг-друга. При таком дополнении мы получаем такое явление как суперсинергия, а при взаимной комплементарности пазлов друг к другу, суперсинергию особо плотно собранных воедино субединиц. Таким образом становится возможным уменьшить молекулярный вес отдельных экземпляров веществ и при этом иметь внутри вируса подобие встроенного полимера, созданного из пазлов, комплементарных, пропептидных субединиц на белковой части одного из основных ферментов патогенного микроорганизма. Подобные вещества могут также размещаться в совершенно разных областях протеиновой части фермента, что поспособствует более жесткому закреплению белка в определённой конфигурации. Структура фермента совершенно индивидуальна - специфический набор аминокислот и специфические спирализации и конфигурации этого материала. Объект же его работы имеет природу РНК, таким образом создавая комплементарные вещества пептидам мы уходим от РНК подобных структур, которые используются в настоящее время лишь относительно успешно и являются не совсем селективными, представляя опасность для клеточных процессов организма человека, и создаём несоизмеримо более мощный и селективный препарат. Возможно работать по поверхности бактерий и вирусов, блокируя их функции, возможно работать по основным ферментам, с пирогенными радикалами на внешней стороне оболочки(а в некоторых случаях и внутри вирусов) вируса или бактерии, с рецепторами опоптоза или другими регулирующими рецепторами, проникая сквозь мембраны простыми подобно молекуле морфия пропептдными... веществами. Бактерии умеют синтезировать белки изолирующие токсины, допустим сильный гербицид или антибиотик грибков, а нам всего лишь нужно сковать белок  фермента рядом веществ. При достаточной комплементарности веществ, их количестве, а также если уточнения в теорию будут только лишь подкреплять положительный прогноз для работы, мы определённо будем иметь препараты безопасней и эффективней современных антибиотиков и химиотерапевтических средств. Вопрос в теории, а вернее в теориях и практике из которых первые часто произрастают. Из формул активных веществ фармацевтических препаративных коктейлей видно что эти препараты имеют проРНК/ДНК структуру, компактные и бедные структурно. То есть функционируют как препараты узкого, дробного и неполного удара по одной из ряда мишеней, материя вокруг которой много пересечений с любой клеткой организма, и потому слабые и не селективные блокаторы процесса в целом. Так создана природа - вирус нуждается в новых белках, липидах и РНК, это гораздо больше чем узкий отрезок бесконечной цепи кода РНК. Логично вскрывать и блокировать эту непростую материю с целостных подходов, а не выискивать более-менее селективные точечные фрагменты способные прервать один из основных процессов патогена на стадии включения в полимерную цепь соответственной точечной единицы - аминокислоты, нуклеотида, липида... Комбинаторная химия и монотонные расчеты 3D ландшафта активной зоны фермента рано или поздно уйдут вниз поддерживая более высокую и целостную теорию и практику, становясь еще одним фундаментом. Активный центр фермента конечно же является "краеугольным" в структуре фермента, и работает возможно уже с мономерами, подобными веществам препарата, но полноты и селективности этому подходу не хватает. Иммунология же в данном контексте может иметь успех, но учитывая особые свойства ВИЧ, скорее успех переменный.

В разрезе данной темы также стоит упомянуть такие, на первый взгляд невзрачные, классы веществ как эфирные масла, спирты и лактоны и их более сложных сородичей: Все медицинские препараты попадающие в кровь обязаны быть хоть сколько водорастворимы, реже жирорастворимы, посему для дизайна так удобны амины, даже в тех случаях где сама аминогруппа не является фармакологически функциональной. Спирты же и лактоны как правило менее растворимы в воде и имеют ряд уникальных свойств, таких как высокая липофильность и высокий уровень "липкости" к мишени, также часто имеют высокую активность как ингибиторы катаболизма подобных им аминных веществ. Подобные, не очень хорошо водорастворимые молекулы буквально вдавливает водой в комплементарную поверхность, имитируя подобие больших концентраций, ведь для липофильных структур насыщенные концентрации много скромнее. Многие представители группы алкоголей практически мгновенно проходят гематоэнцефалический барьер, видимо не особо задерживаясь в липидной мембране. Также гидроксил спирта может, и весьма успешно, играть роль аминогруппы, функционируя как миметик и сохранять высокую биостабильность. В данном контексте речь может идти о небольших молекулах, пропептидной природы, но не о пептидах, а веществах устойчивых, биодоступных, с инертными чертами для катаболизирующих ферментов организма, тканей и органов человека. Активность алкоголей в десятки, а то и в сотни раз выше аминных миметиков. Природа высокой активности спиртов может заключаться как в прямом так и ингибирующем действии последних, возможны варианты и тонкости. Среди известных мне используемых когда либо алкоголей в фармацию был вписан лишь один: п-хлор альфа бета квадрометил фенилэтанол - давно не используемая фармацевтическая субстанция, антидепрессант. Сальвинорин, геркинорин, лактуцин и лактуцерин официальная медицина по ряду причин не использует также. Ментол(слабый диссоциатив) и эфирное масло любистка(слабый анальгетик) имеют малый в силу структурной бедности потенциал, масло шафрана видимо сильный дофаминэргик. Адаптогены раувольфии и корня женьшень, элеутерокок и китайский лимонник, эхинацея, тирозол, триптофол... Адаптогены - с них, не зная(так случилось) о существовании сальвинорина и лактуцерина, триптофола и парахлортетраметилфенилэтанола, Я прорисовывал теорию алкоголей, пытаясь расширить зону активности алкоголей с адаптогенной до центральной - стимуляторы, дофаминэргики, диссоциативы и опиаты. Поэтому мой дизайн имеет родство к фармакопейным веществам данной природы, а не часто сумбурных и противоречивых природных структур. Для меня было разочарованием узнать что я не первый теоретик алкоголей как фармацевтических субстанций, но примеров таковых работ мало, развитие данной матери почти что стоит на месте. До сих пор проводятся испытания геркинорина, а не адекватной синтетической структуры, до сих пор нет работы по химии шафрана, даже синтетических адаптогенов нет, несмотря на традиционно большой к ним интерес в научных кругах. А те формулы алкоголей что удаётся отследить в электронных базах имеют низкий уровень драг дизайна и попросту не годятся для начала полномасштабной научной работы. Нужны ли алкоголи как миметики нейромедиаторов, а также синтетические адаптогены, видимо покажет время. Но пропептидная - проэенкефалиновая, проэндорфиновая роль им дается легко, а значит что и в других, более молодых, и может быть более важных направлениях в драг дизайне, где потребуются особые пропептидные структуры, алкоголи потенциально могут сыграть далеко не последнюю роль.

 Допустим, собрав мозаику из комплементарных структур(желательно равно и максимально фильных ВИЧ и равно фобных среде) на пептиде рецептора ВИЧ Gp120, мы сможем изолировать его физически или даже тотально инициировать процесс разворачивания для прикрепления к мнимой мишени. Сам ответственный фрагмент Gp120 достаточно компактен чтобы десяток, относительно простых, синтетических структур покрыли его поверхность создавая эффект контакта с мишенью(которую мы и дублируем комплементарными пазлами). Если подобные методы вмешательства в основные процессы ВИЧ будут иметь успех то речь может идти минимум о значительном снижении титра вируса при минимальном воздействии на организм человека в целом. 

Современные подходы драг дизайна антибиотических и противовирусных препаратов мало отличаются от микробного производства антибиотиков микромицетами. Время объединенной теории антибиотиков микромицетов, антибиотиков растений и иммунномодуляторов как растительной природы так и рационально заданных химических структур, глубокого взгляда на процессы, сложных молекулярных конструкций, тотальной блокады основных процессов патогенных организмов. Время направленного действия, вооруженного взгляда.
С существующими же коктейлями антиВИЧ терапии имеем частный и далеко не селективный пример, не обеспечиваемый таким богатым каскадом приёмов которые описаны выше и могут быть описаны ниже.) 

Под любой участок фермента или мембраны возможно подгадать селективную и комплементарную структуру. Это инструмент обнаружения, противодействия, изоляции, уничтожения... При использования взаимодополняющих сковывающее действие веществ есть возможным практически остановка выбранного нами процесса.
Описанный в ссылке препарат не может гарантировать полную дисфункцию фермента, а скорее торможение с проскоком - кинетика). Селективность в конкретно этом случае также не закономерность, а лишь редкая удача.
Факт. любая последовательность белка фермента вируса ВИЧ индивидуальна = Любой селективный к ней препарат будет ВИЧ селективным)(в определенных пределах конечно, на что влияет косвенность нашей структуры и их количество в связке)
Если комплементарные структуры будут собраны в мозаику на поверхности главных фигурантов мы получим максимум обратимого действия.
А если мозаика будет провоцировать иммунный ответ или разрушение иного типа, получим максимум необратимого действия.
Я вижу это как пару капсул по несколько десятков веществ в каждой максимум, и пару иммуногенной природы. ВИЧ излечим кстати Т-киллерами имеющими специфическую мутацию, мутацию которая не дает ВИЧ инфицировать их. (до конца ли, это тоже вопрос). Использовать комплементарные взаимодействия как инструмент тоже что иметь руки связанные с головой) (пока мир в процессе)).

Картинка с интернета
Теги
Antibiotic Resistance
Drag design
Development of drugs
The development of antibiotics
Complementary complexes
Super synergy
Резистентность антибиотиков
Драг-дизайн
Разработка препаратов
Разработка антибиотиков
Комплементарные комплексы
Супер синергия
По теме http://www.stihi.ru/2015/11/05/9881