***Лечение больных с впервые диагностированной ММ, кандидатов на высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией аутологичных ГСК Рекомендуется пациентам 65—70 лет с хорошим соматическим статусом и отсутствием сопутствующих заболеваний также возможно выполнение высокодозной консолидации мелфаланом**.Тата Коментарии: Возрастные ограничения обусловлены тем, что у пожилых больных возрастает риск трансплантант-ассоциированной летальности. Особенно это важно для возрастной категории более 70 лет, при которой указанный риск может достигать 8%. Миеломная нефропатия (включая диализ-зависимую почечную недостаточность) не является противопоказанием для выполнения высокодозной химиотерапии с последующей ауто-ТГСК. Пациент может быть направлен в трансплантационный центр, располагающий возможностью проведения гемодиализа. 3.3.1.Индукционный этап терапии. Не рекомендуется включение в индукционный этап терапии схем, содержащих мелфалан**. Уровень убедительности рекомендаций 1A Не рекомендуется на этапе индукции проведение более 4-6 курсов леналидомид**- содержащими программами. Наиболее признанными схемами индукционной терапии являются VD, PAD.22 Уровень убедительности рекомендаций 1А. VCD Уровень убедительности рекомендаций 2А Рекомендуется использовать Триплеты, включающие бортезомиб** считаются самыми эффективными режимами, т.к. имеют большую эффективность, чем VD. Коментарий: Если ответ на I линию инукционной терапии недостаточный, т.е. не достигнута по крайней мере частичная ремиссия (ЧР), целесообразен переход на II линию индукционной терапии – леналидомид**-содержащие курсы VRD, RAD, RCD, RD/Rd. Поскольку леналидомид** обладает миелосупрессивным эффектом, мобилизацию и сбор аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ГСК) целесообразно выполнять после 4-го леналидомид**-содержащего курса. В таблице 5 представлены предпочтительные схемы индукционного этапа терапии. Количество курсов индукционной терапии определяется противоопухолевым ответом на лечение и согласовывается с трансплантационным центром. Пациенты, достигшие ПР или ОХЧР после индукционной терапии, должны рассматриваться в качестве обязательных кандидатов на выполнение аутологичной трансплантации. Именно в этих случаях возможно достижение максимального эффекта от консолидации мелфаланом** в высоких дозах и значительного увеличения выживаемости больных без признаков прогрессирования заболевания. Рекомендуется включение в схему индукционной терапии бортезомиб**-содержащих программ. Гоблин Уровень убедительности рекомендаций 2А Рекомендуется включение в схему индукционной терапии леналидомида**, как препарата второй линии терапии, при условии отсутствия достаточного противоопухолевого ответа на терапии первой линии.Гоблин Уровень убедительности рекомендаций 2А Таблица 5. Схемы индукционной терапии у больных, являющихся кандидатами на выполнение ауто-ТГСК. Предпочтительные схемы I линии терапии: Бортезомиб**/циклофосфамид**/дексаметазон** (VCD) Бортезомиб**/доксорубицин**/дексаметазон** (PAD) Бортезомиб**/дексаметазон** (VD) Предпочтительные схемы II линии терапии: Леналидомид**/дексаметазон** (RD/Rd) Леналидомид**/бортезомиб**/дексаметазон** (RVD) Леналидомид**/доксорубицин**/дексаметазон** (RAD) Леналидомид**/циклофосфан**/дексаметазон** (RCD) Леналидомид**/циклофосфан**/преднизолон** (RCP) Дополнительные возможные индукционные схемы: DCEP, DHAP, VD-PACE (цисплатин**-содержащие) Комментарии: Во всех представленных схемах оптимальным является подкожное введение бортезомиба . При резистентном течении заболевания дальнейшая тактика терапии определяется лечащим врачом, высокодозные методы лечения могут быть применены на усмотрение трансплантационного центра. Рекомендуется Трансплантационный этап терапии, который включает в себя: Уровень убедительности рекомендаций 1В Коментарий: Наиболее часто используемым режимом мобилизации является сочетание химиотерапевтических препаратов (чаще всего циклофосфамида** в дозе 2-4 г/м2, редко цитарабина**, курсов CAD, DPACE, VD-PACE, DHAP и др.) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора** (Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг/сут). В некоторых случаях Г-КСФ** применяется в монорежиме на фоне стабильного состояния кроветворения (в дозе 10 мкг/кг/сут). При недостаточной эффективности мобилизации или при проведении ее повторно возможно включение в режим препарата плериксафор. 2. высокие дозы мелфалана** (200 мг/м2) с последующей трансплантацией аутологичных ГСК. Уровень убедительности рекомендаций 1В. Коментарий: Интервал от мобилизации до начала предтрансплантационного кондиционирования должен составлять от 2 до 6 недель. При выраженном нарушении функции почек (СКФ < 30 мл/мин), но не требующем проведения гемодиализа, а также больным старшего возраста (65-70 лет) целесообразно снижать дозу мелфалана** до 140 мг/м2. Для пациентов, находящихся на программном гемодиализе, дозу мелфалана** (140-200 мг/м2) определяет трансплантационный центр. Гемодиализ проводится в –4-й, –2-й (перед введением мелфалана**) и в 0-й день (перед трансфузией лейкоконцентрата). В последние годы неоднократно обсуждался вопрос о сроках выполнения ауто-ТГСК – непосредственно после завершения индукционного этапа (ранняя ауто-ТГСК) или же при развитии рецидива (поздняя ауто-ТГСК). Результаты исследования PETHEMА, IFM и EMN показали очевидное преимущество ранней ауто-трансплантации по сравнению выполнением ее в качестве «терапии спасения».Девочка Которой Нет 3.3.2. Этап консолидирующего лечения Целью консолидирующей терапии является повышение качества противоопухолевого ответа, достигнутого на предыдущих этапах лечения. Рекомендуется проведение ограниченного числа курсов препаратами в полных дозах (например. VCD, RD, VRD). Вопрос о необходимости проведения консолидации решается в трансплантационном центре. Консолидирующую терапию целесообразно начинать через 3 месяца после ауто-ТГСК, после получения результатов контрольного обследования, подтвердившего отсутствие прогрессии заболевания. Уровень убедительности рекомендаций 1В. Рекомендуется: в качестве консолидируещего этапа проведение второй аутологичной трансплантации. Уровень убедительности рекомендаций 1В. Комментарии: в отношении выполнения второй аутотрансплантации при ММ до настоящего времени не достигнуто единого мнения, хотя значимые преимущества двойной аутотрансплантации представлены в исследованиях B.Barlogie. Тандемная аутотрансплантация сопровождалась лучшими результатами по сравнению с однократной трансплантацией и стандартной терапией. IFM показала, что вторая аутологичная трансплантация предоставляет преимущества в выживаемости только у пациентов, не достигших как минимум ОХЧР после первой ауто-трансплантации Девочка Которой Нет. NCCN Multiple Myeloma Panel (2014 г.) рекомендует собирать аутологичные гемопоэтические клетки у всех пациентов, рассматриваемых в качестве кандидатов на трансплантацию, причем в количестве, достаточном для выполнения двух трансплантаций. Согласно NCCN Multiple Myeloma Panel (2014 г.) реализация двойной трансплантации может обсуждаться для всех пациентов, являющихся кандидатами на аутотрансплантацию. При этом для пациентов, у которых после первой трансплантации не была достигнута как минимум ОХЧР, вторая аутотрансплантация является терапией выбора. В большинстве трансплантационных центров обычно воздерживаются от проведения второй трансплантации в ближайшие сроки после первой. Это объясняется надеждой клиницистов на то, что применение новых препаратов в индукционной терапии, а также при лечении рецидива, позволит достичь таких же результатов, как и при выполнении двойной аутотрансплантации. В случае принятия решения о выполнении тандемной трансплантации вторая аутотрансплантация осуществляется в течение 3-6 месяцев после первой (отсчет ведется от даты переливания СD34+ клеток). Оптимальные сроки для второй трансплантации — через 3 месяца после первой. Причины увеличения интервала до 6 месяцев (но не более) могут быть следующие: длительно сохраняющаяся после первой аутотрансплантации нейтропения или тромбоцитопения острая фаза гепатита (токсического, вирусного) инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые), возникшие через 2-3 месяца после первой аутотрансплантации астенический синдром, сохраняющийся после первой аутотрансплантации обострение хронических заболеваний Причинами отказа от второй трансплантации, кроме указанных выше, могут быть: ранний рецидив (прогрессирование) ММ в течение первого года после ТГСК нежелание больного недостаточное для трансплантации количество CD34+ клеток 3.3.3. Этап поддерживающей терапии Поддерживающая терапия направлена на подавление пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и выполняется с целью предупреждения рецидива заболевания. В настоящее время рядом крупных многоцентровых исследований показано значение поддерживающей терапии, назначаемой после первой или второй аутологичной трансплантации. Рекомендуется использование в качестве поддерживающей терапии препарата бортезомиб** в дозе 1,3 мг/м2 каждые 2 недели в течение 2-х лет или до прогрессии.. Уровень убедительности рекомендаций 2А Комментарии: Исследовательские центры представляют убедительные данные по увеличению показателей выживаемости без признаков прогрессирования (ВБП), времени до прогрессирования (ВДП) и общей выживаемости (ОВ). Согласно IMWG, поддерживающая терапия бортезомибом** целесообразна только в случаях достижения ответа на препарат на этапе индукции, однако длительное применение препарата после ауто-ТГСК (в течение 2-х лет) потребует редукции дозы препарата у трети больных. Группа HOVON показала, что поддерживающая терапия бортезомибом** после ауто-ТГСК эффективна у пациентов с del17p.. Рекомендуется использование в качестве поддерживающей терапии препарата леналидомид** в дозе 10-15 мг/сут до прогрессии.Dj Dmitry Уровень убедительности рекомендаций 1A. Комментарии: Поддерживающая терапия леналидомидом** сопровождается удовлетворительной переносимостью с умеренной гематологической токсичностью, без увеличения случаев нейротоксических, тромботических и инфекционных осложнений. Однако вероятность возникновения вторых опухолей на фоне длительного приема леналидомида** заставляет врачей и пациентов взвешивать достоинства поддерживающей терапии леналидомидом** по отношению к низкому, но все же имеющему значение риску вторых опухолей. В недавнем мета-анализе всех рандомизированных исследований, сравнивающих леналидомид** с плацебо, который был представлен на ASCO 2016, было показано, что использование поддерживающей терапии леналидомидом** после ауто-ТГСК до прогрессии заболевания имело 2,5-летнее преимущество над плацебо, и это преимущество превышало риск развития вторых опухолей.Dj Dmitry. Рекомендуется применение интерферона** для поддерживающей терапии после ауто-ТГСК. Интерферон ?-2b** назначается п/к 3 раза в неделю по 3 000 000 МЕ в течение длительного времени (до рецидива или прогрессирования, но не менее 5 лет). Этот вид поддерживающей терапии может рассматриваться у больных, которым аутотрансплантация выполнялась на фоне полной иммунохимической ремиссии или которым невозможно проведение поддерживающей терапии другими препаратами.Тата Уровень убедительности рекомендаций 2В . Коментарий: После аутотрансплантации поддерживающую терапию рекомендуется назначать через 90-100 дней после переливания аутологичных ГСК. Предварительно проводится обследование больного для подтверждения сохраняющегося противоопухолевого ответа и отсутствия прогрессирования заболевания. В центрах, где есть возможность проводить иммунофенотипирование или секвенирование нового поколения клеток костного мозга, целесообразно выполнять мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) у больных, достигших полной ремиссии. Возможно, именно результаты МОБ повлияют на тактику посттрансплантационной терапии. 3.4 Лечение рецидивов ММ Выбор программы лечения рецидивов зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию. При поздних рецидивах (спустя 6 - 12 месяцев после окончания предшествующего лечения) возможно возобновление первичной терапии. При ранних рецидивах и рефрактерной ММ необходима смена программы лечения с включением препаратов с другим механизмом действия. Повторную ВДХТ с аутоТГСК при рецидиве целесообразно проводить только в тех случаях, если ремиссия после первой ВДХТ продолжалась 2-3 года.Тата. Уровень убедительности рекомендаций B Рекомендуется: проведение терапии с включением в схему лечения бортезомиба** как в монорежиме, так и в сочетании с дексаметазоном** и/или химиопрепаратами.. Уровень убедительности рекомендаций 2A Коментарий: Программа VD рассматривается одним из стандартов лечения рецидивов/рефрактерной ММ. Также возможно применение других программ с включением бортезомиба** (VMP, PAD). Рекомендуется лечение с использованием двух препаратов бортезомиб** и пегилированный липосомальный доксорубицин**. При использовании данной комбинации значительно увеличиваются медиана ВДП и продолжительность ответа на лечение по сравнению с одним бортезомибом**. Уровень убедительности рекомендаций 2A Рекомендуется комбинация бортезомиба** с циклофосфамидом** и дексаметазоном** (VCD, CVD), которая эффективна у 75-82% пациентов с рецидивами MM, а так же обладает умеренно выраженной токсичностью.Г-Н Гусеницын. Уровень убедительности рекомендаций 2A Комментарии: практическое значение имеет вопрос об эффективности повторного использования бортезомиба**, поскольку возобновление лечения этим препаратом эффективно у 40% больных. При этом эффективность повторного лечения бортезомибом** зависела от длительности интервала без лечения после первоначальной терапии этим препаратом. У пациентов с интервалом без лечения после предшествующего лечения этим препаратом более 6 месяцев общая эффективность составила 76,9%, у больных с интервалом без лечения 6 или менее месяцев - 38,1% Г-Н Гусеницын. Рекомендуется лечение рецидивов и рефрактерной ММ комбинированной терапией леналидомидом** и дексаметазоном**, общий ответ при которой достигает 60%, полные и почти полные ремиссии могут быть получены у 24% больных, а медиана ОВ составила 35 мес. . Уровень убедительности рекомендаций 1B Коментарий: Существуют данные, указывающие на то, что использование леналидомида** с дексаметазоном** при первом рецидиве более эффективно, чем их применение после многократных курсов терапии спасения. Для лечения больных ММ с полинейропатией следует отдавать предпочтение схемам на основе леналидомида**, в то время как у больных с тромбозами в анамнезе, а также почечной недостаточностью больше подходят программы на основе бортезомиба**. У больных ММ с почечной недостаточностью также используют программы на основе бендамустина**, карфилзомиба . Рекомендуется перед началом терапии леналидомидом** необходимо оценить функцию почек и провести соответствующую коррекцию дозы препарата (табл. 6). Уровень убедительности рекомендаций 1A Таблица 6. Рекомендации по коррекции дозы леналидомида** в зависимости от клиренса креатинина. Клиренс креатинина (КК), мл/мин Доза леналидомида** > 50 25 мг 1 раз в день 30 <КК< 50 10 мг 1 раз в день КК < 30 15 мг через день КК < 30 (требуется гемодиализ) 5 мг 1 раз в день (в дни гемодиализа после процедуры гемодиализа) Комментарии: При лечении леналидомидом** больных ММ с почечной недостаточностью необходим тщательный контроль за показателями крови из-за более часто развивающейся миелосупрессии в процессе лечения, чем при нормальной функции почек. Для уменьшения частоты развития тромбозов при лечении леналидомидом** и дексаметазоном необходима антикоагулянтная профилактика. Пациентам со стандартным риском венозной тромбоэмболии назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (81-100 мг). При более высоком риске тромбозов, особенно у обездвиженных пациентов и имеющих тромбозы или тромбоэмболии в анамнезе, или пациентов, получающих эритропоэтин, следует рассмотреть возможность использования профилактической дозы низкомолекулярного гепарина . Результаты доклинических исследований показали, что леналидомид** повышает чувствительность миеломных клеток в бортезомибу** и дексаметазону**. В исследованиях I-II фазы показана эффективность сочетания леналидомида** с бортезомибом** и дексаметазоном** (схема VRD) у больных с рецидивами и рефрактерной ММ, ранее получивших различные программы лечения, включая леналидомид**, бортезомиб**, талидомид** и ВДХТ с ауто-ТГСК. При длительности наблюдения 26 мес., медианы ВБП и ОВ составили 9,5 мес. и 26 мес. соответственно. Рекомендуется лечение по схеме RVD при агрессивном или первично-рефрактерном рецидиве, а также для лечения рецидивирующей и рефрактерной ММ.. Рекомендуется: для лечения рецидивирующей/резистентной ММ схемы, включающие различные сочетания леналидомида** с циклофосфамидом**, доксорубицином**, бендамустином**, преднизолоном** и дексаметазоном**. В настоящее время продолжаются исследования II фазы, изучающие эффективность и переносимость данных схем.Alesja. Уровень убедительности рекомендаций 2B Рекомендуется: при неэффективности стандартных схем терапии рецидивов ММ, включение в программы терапии препарата ингибитора протеосом 2 поколения – карфилзомиба. Исследования, опубликованные в последние годы, показали эффективность ингибитора протеасом 2 поколения у больных с рецидивами ММ. Так, применение комбинации карфилзомиба с дексаметазоном** в 2 раза увеличивает ВБП по сравнению с комбинацией бортезомиба** с дексаметазоном**, а частота нежелательных явлений (гипертензия, одышка, сердечная недостаточность, острая почечная недостаточность) 3-4 степени в группах карфилзомиба и бортезомиба** были сопоставимы. Добавление карфилзомиба к сочетанию леналидомида** и дексаметазона** (KRd) значительно улучшает ВБП у пациентов с рецидивами ММ (медиана ВБП 26,3 мес.). Частота общего и полного ответа составила 87.1% и 31.8%, соответственно. Лечение по схеме KRd продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.No.. Уровень убедительности рекомендаций 3C Рекомендуется для лечения рецидивов/прогрессирования ММ у больных, ранее получавших бортезомиб** и леналидомид**, новый иммуномодулирующий препарат помалидомид в сочетании дексаметазоном** в низкой дозе. Уровень убедительности рекомендаций 2C No.9. Комментарии: применение помалидомида требует профилактики тромботических осложнений. При стандартном риске венозных тромбоэмболий (ВТЭ) проводят профилактику аспирином. При наличии хотя бы одного фактора риска развития ВТЭ рекомендуется антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами No.9.Общая эффективность лечения помалидомидом и дексаметазоном** составила 31%. При медиане наблюдения 10 мес., медианы ВБП и ОВ равнялись 4 и 12,7 мес., соответственно. Терапию помалидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона** рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания. При достижении плато ответа следует рассмотреть возможность снижения дозы дексаметазона** для улучшения переносимости длительного лечения. Рекомендуется: для лечения рецидивов/рефрактерной ММ, в том числе у пациентов с почечной недостаточностью, использование бендамустина**. В одном из исследований была показана эффективность бендамустина** у 55% больных с развитием рецидива после ауто-ТГСК, при этом медиана ВБП составила 6,5 мес. В других исследованиях при сочетании бендамустина** с глюкокортикоидами или бендамустина** с бортезомибом** и дексаметазоном** противоопухолевый эффект был отмечен у 30-73% больных. Эти схемы (BD, ВР или BBD) могут быть рекомендованы для лечения рецидивов и рефрактерной ММ.Alesja. Уровень убедительности рекомендаций 2B Комментарии: Бендамустин** хорошо переносится в дозах от 60 мг/м2 до 90 мг/м2, но часто необходима модификация доз в зависимости от предшествующего лечения, особенно после ауто-ТГСК, а также после программ с длительным приемом мелфалана. Поэтому рекомендуется стартовая доза препарата 60 мг/м2, которая может быть увеличена до 70 мг/м2 или 90 мг/м2 Alesja. Рекомендуется препарат, являющийся моноклональным антителов – анти-CD38 антитело даратумумаб и анти-SLAMF7 антитело элотузумаб В настоящее время в процессе регистрации в России находятся два новых моноклональных антитела для лечения ММ – анти-CD38 антитело даратумумаб и анти-SLAMF7 антитело элотузумаб. Эффективность монотерапии даратумумабом и комбинации даратумумаба с бортезомибом** и декаметазоном** (DVd) или леналидомида** и дексаметазона** (DRd)была показана в исследованиях II-III фазы. Так, общая эффективность лечения только даратумумабом у больных с рецидивами и рефрактерной ММ, получивших ?3 линий терапии, составила 29%, с медианой ОВ 17,5 мес. А применение схемы DVd или DRd сопровождалось достижением общего ответа у 83% и даже 93% больных. Добавление элотузумаба к леналидомиду** с дексаметазоном** (схема (EloRd) в рандомизированном исследования III фазы также обеспечивало улучшение показателей эффективности лечения: общий ответ – 79% при ВБП – 19,4 мес.Лиса. Уровень убедительности рекомендаций 3C Рекомендуется использование традиционной полихимиотерапии (VMVP/VBAP, M2), которая также может быть эффективной при развитии рецидивов. . Уровень убедительности рекомендаций 2A Рекомендуется В качестве терапии “спасения” цисплатин**-содержащие программы DCEP и VD-PACE. . Уровень убедительности рекомендаций 2A Рекомендуется применение дексаметазона** в высоких дозах у больных ММ с цитопенией. . Уровень убедительности рекомендаций 2A Рекомендуется циклофосфамид** по 50 мг внутрь ежедневно или через день в сочетании с преднизолоном** по 30 мг через день или дексаметазоном** по 20 мг внутрь 1 раз в неделю для лечения рецидивов ММ у пожилых больных, пациентов с плохим физическим состоянием. Эта программа может быть использована и с паллиативной целью. . Уровень убедительности рекомендаций 2A Лечение пациентов ММ при развитии повторных рецидивов проводится по аналогичным принципам. Рекомендуется выполнение второй аутотрансплантации в качестве «терапии спасения» в случае рецидива или прогрессии заболевания после первой трансплантации. Оптимальные результаты при второй трансплантации возможны в случае продолжительности ремиссии после первой аутотрансплантации не менее 18-24 месяцев.Тата. Уровень убедительности рекомендаций 2В 3.5. Локальная лучевая терапия с паллиативной целью при угрозе патологических переломов в опорных частях скелета, на крупные очаги поражения (позвоночник, кости таза, бедренные, мало- и большеберцовые, плечевые кости), даже при отсутствии болевого синдрома; Коментарий: Нет единого мнения о суммарных очаговых дозах лучевой терапии. Обычно применяют низкие дозы лучевой терапии – 10-30 Гр. В последние годы чаще используется режим с подведением одной крупной фракции в дозе 8 Гр, так как увеличение суммарной дозы (до 30-50 Гр) не приводит к улучшению результатов лечения, может быть причиной длительной миелосупрессии, что не позволит продолжить химиотерапевтическое лечение.
4. Реабилитация 5. Профилактика и диспансерное наблюдение Диспансерное наблюдение гематологом или онкологом осуществляется на протяжении всей жизни больного. В процессе проводимой терапии иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи следует выполнять каждые 2-3 месяца. У больных олиго- или несекретирующей миеломой следует проводить исследование свободных легких цепей. После окончания лечения иммунохимические исследования крови и мочи выполняют каждые 3 месяца. Исследование костного мозга рекомендуется только для подтверждения полной ремиссии и оценки эффективности лечения при несекретирующей миеломе в случае невозможности исследовать СЛЦ Юля77. Рентгенография костей выполняется по клиническим показаниям Тата. 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания Профилактика тромботических осложнений: Следует начинать одновременно с началом индукционной терапии. Аспирин (в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой) назначают внутрь один раз в сутки в стандартной профилактической дозе (81-100 мг) на протяжении всей индукционной фазы лечения. При высоком риске тромбоза (наличие центрального венозного катетера, большая опухолевая масса, использование адриамицина, эритропоэтина, высоких доз дексаметазона, иммобилизация, тромбофилия, коагулопатии и венозные тромбозы в анамнезе) возможно назначение низкомолекулярного гепарина или непрямых антикоагулянтов (варфарина). В случае непереносимости аспирина возможно применение других антиагрегантных средств (клопидогрела). При включении в тактику терапии иммуномодуляторов (леналидомид, помалидомид) больные с высоким риском тромботических осложнений (больше 1 фактора риска) должны получать низкомолекулярный гепарин в течение первых 4-6 месяцев лечения с последующим переходом на аспирин или варфарин. . Профилактика вирусных инфекций. Применение ацикловира в дозе 400 мг 2 раза в день или валтрекса 500 мг в день (или аналогичного противовирусного средства) рекомендуется на протяжении всего лечения по схемам, содержащим бортезомиб и карфилзомиб, в связи с увеличением частоты реактивации вируса опоясывающего герпеса. При использовании других программ назначение противовирусных препаратов в профилактических целях не требуется, если в анамнезе нет опоясывающего лишая.. Антибактериальная терапия инфекционных осложнений Проводится по общим правилам под контролем посевов крови, мочи, с подбором антибактериальных препаратов. При ММ опасно применение антибактериальных средств, обладающих нефротоксическим действием. При рецидивирующих тяжелых инфекциях целесообразно применение иммуноглобулинов в дозе 0,2-0,4 г/кг в/в 1-2 раза с интервалом 3-4 недели. . Для купирования оссалгий и предупреждения переломов костей. В данном случае используют бисфосфонаты. Главное фармакологическое действие бисфосфонатов — ингибирование резорбции костной ткани, механизм которого заключается в предохранении растворения кристаллов оксиапатита и непосредственном снижении активности и числа остеокластов. При гиперкальциемии бисфосфонаты снижают уровень сывороточного кальция. У больных с нормальным содержанием кальция в крови действие, ингибирующее резорбцию кости, проявляется в виде сокращения выделения с мочой кальция и гидроксипролина. Рекомендуется бисфосфонаты вводить в первый день каждого курса. По данным исследования группы MRC золедроновая кислота эффективнее памидроната, и поэтому должна быть первым рекомендуемым препаратом у больных ММ. Золедроновую кислоту назначают в разовой дозе 4 мг, вводят в/в в течение 15 мин. В связи с риском развития такого осложнения, как остеонекроз челюсти, продолжительность применения золедроновой кислоты рекомендуется ограничивать двумя годами. Памидронат динатрия и памидроновую кислоту обычно назначают однократно в дозе 90 мг ежемесячно. Препарат разводят в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводят не менее чем за 2—3 ч. Бисфосфонаты не рекомендованы пациентам с почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин). Bergstrich. При гиперкальциемии (уровень кальция в сыворотке более 2,6 ммоль/л). Терапевтические мероприятия включают гипергидратацию (введение не менее 3—4 литров жидкости в сутки). Для усиления диуреза, с целью ингибирования канальцевой реабсорбции натрия и кальция и увеличения экскреции кальция, применяют солевые и щелочные растворы в сочетании с мочегонными препаратами. Использовать диуретики следуют с осторожностью, т.к. есть опасность развития почечной недостаточности, в первую очередь у пациентов с миеломой BJ. Показано немедленное начало системной противоопухолевой терапии и назначение бисфосфонатов. Важно помнить, что дополнительной рекомендацией является сохранение активного образа жизни больных, так как длительная иммобилизация обычно усиливает гиперкальциемию.Bergstrich. При синдроме повышенной вязкости крови: При синдроме повышенной вязкости крови, особенно в случае парапротеинемической комы, целесообразно проведение плазмафереза. Показаниями к плазмаферезу служат: парапротеинемическая кома; клинические признаки синдрома повышенной вязкости крови (кровоточивость, повышение АД, нарушение зрения, неврологические расстройства); повышение уровня общего белка выше 120 г/л. Плазмаферез проводится ежедневно или через день. В качестве замещающих растворов используют растворы кристаллоидов, при гипоальбуминемии — растворы альбумина.профиль удален. Миеломная нефропатия(цилиндр-нефропатия, cast-nephropathy). Миеломная нефропатия является наиболее частым морфологическим вариантом поражения почек при ММ и характеризуюется образованием белковых цилиндров в дистальном отделе канальцев, развитием тубулоинтерстициального воспаления и фиброза. Критерии миеломной нефропатии: креатинин>177 мкмоль/л (2 мг/дл) или СКФ ?40 мл/мин; определение кислотно-щелочного состояния (наличие и степень выраженности метаболического ацидоза), коррекция дегидратации, исключение диуретиков, Индукционная терапия больных с почечной недостаточностью. Бортезомиб-содержащие схемы остаются основными в лечении пациентов с миеломной нефропатией. Следует начинать терапию бортезомибом в стандарной дозе 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни 3-недельного цикла. Подкожное введение бортезомиба имеет такую же эффективность, как и внутривенное. Рекомендуемая высокая доза дексаметазона – 40 мг/день (20 мг для пациентов старше 75 лет) применяется в первом цикле терапии в режиме 4 дня введения - 4 дня пауза; затем – соответственно протоколу лечения. Добавление третьего препарата к VD может быть эффективным. У пациентов, подходящих для ауто-ТГСК, бортезомиб можно назначать в комбинации с доксорубицином или циклофосфамидом и дексаметазоном. Пациентам, не подходящим для ауто-ТГСК, возможно назначение VMP, но нет данных об эффективности этой схемы у пациентов, получающих диализ. Гематологический ответ (особенно у диализ-зависимых пациентов) целесообразно оценивать после каждого курса терапии, при этом показатели секреции СЛЦ иммуноглобулинов должны снижаться после каждого курса. При отсутствии положительной динамики содержания СЛЦ необходима смена программы лечения – переход на II линию терапии. Леналидомид также эффективен и безопасен при лечении ММ с почечной недостаточностью, при этом доза препарата должна корректироваться в зависимости от клиренса креатинина. Леналидомид также может назначаться пациентам с тяжелой, в том числе диализ-зависимой почечной недостаточностью, в этих случаях должен проводиться тщательный мониторинг гематологической токсичности. Высокодозная химиотерапия с последующей ауто-ТГСК выполнима у больных ММ с почечной недостаточностью; доза мелфалана должны быть ограничена 100-140 мг/м2. Для лечения рецидивирующей/рефрактерной ММ с почечной недостаточностью могут применяться помалидомид и карфилзомиб. Помалидомид должен назначаться в дозе 4 мг/день у пациентов с клиренсом креатинина ? 45 мл/мин.; дальнейшие исследования покажут, должна ли быть снижена доза при более тяжелой почечной недостаточности. Карфилзомиб не требует модификации дозы и показывает похожие результаты у пациентов с почечной недостаточностью: уровень доказательности А - у пациентов с клиренсом креатинина ? 15 мл/мин и В - у пациентов с клиренсом креатинина< 15 мл/мин. Необходимы дополнительные данные относительно его почечной безопасности Анемия Анемия развивается у большинства больных ММ. В результате успешной терапии по мере уменьшения опухолевой массы и улучшения функции почек анемия, как правило, купируется. При глубокой анемии (особенно у пожилых больных) необходимы трансфузии эритроцитарной массы или назначение эритропоэтина. Для уточнения генеза анемии целесообразно исследование в крови содержания эндогенного эритропоэтина и феррокинетики. Применение рекомбинантного эритропоэтина и возмещение дефицита железа способствует стойкому поддержанию уровня гемоглобина. Следует помнить, что использование рекомбинантного эритропоэтина увеличивает риск тромботических осложнений. Данный факт должен учитываться при назначении пациентам иммуномодулирующих препаратов, дексаметазона и доксорубицина. Применение эритропоэтина прекращается при достижении уровня гемоглобина 120 г/л. профиль удален. Периферическая полинейропатия Периферическая полинейропатия часто встречается при лечении бортезомибом. Оценка неврологического состояния больных, как перед началом терапии, так и в процессе лечения позволяет своевременно выявить неврологические осложнения и провести соответствующую редукцию дозы бортезомиба для уменьшения проявлений нейротоксичности (табл.7). Таблица 7. Рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при развитии нейропатической боли и/или периферической сенсорной или моторной нейропатии Признаки и симптомы нейропатии Модификация дозы и режима I степень (парестезии, слабость и/или снижение рефлексов без боли или потери функции) Снижение дозы бортезомиба на 1 уровень (1,3 - 1,0 - 0,7 мг/м2) или для больных, получающих бортезомиб дважды в неделю, изменение режима на введение препарата 1 раз в неделю в той же дозе. У больных с исходной нейропатией назначение бортезомиба в дозе 1,3 мг/м2 1 раз в неделю. I степень с болью или II степень (без боли, но с ограничением жизненной активности) Для больных, получающих бортезомиб дважды в неделю, снижение дозы бортезомиба на 1 уровень или изменение режима на введение препарата 1 раз в неделю в той же дозе. Для больных, получающих бортезомиб 1 раз неделю, снижение дозы на 1 уровень или временное прекращение приема препарата; после снижения токсичности (степень ?1), возобновление лечения бортезомибом 1 раз в неделю в дозе, сниженной на 1 уровень. II степень с болью, III степень (с нарушением функции и жизненной активности) или IVcтепень (сенсорная нейропатия с потерей трудоспособности или моторная нейропатия опасная для жизни или приводящая к параличу) Прекращение лечения бортезомибом Для лечения периферической нейропатии назначают витамины группы В (чаще мильгамму по 100 мг внутрь 3 раза день в течение 6-12 недель, при острых болях 2 мл внутримышечно ежедневно), ?-липоевую кислоту (берлитион или тиоктацид 300 мг 2 раза в день, при тяжелой нейропатии 600 мг внутривенно в течение 5-10 дней с последующим приемом той же дозы перорально в течение 3-12 недель). С целью уменьшения нейропатической боли целесообразно использование прегабалина 150 мг в день с постепенным увеличением дозы препарата до 300 мг в день через 3-7 дней, а при необходимости до максимальной дозы 600 мг в сутки. Лечение проводят в течение 8-12 недель. Нестероидные противовоспалительные препараты малоэффективны. При недостаточном обезболивающем эффекте назначают амитриптилин или опиоидные аналгетики. . Критерии оценки качества медицинской помощи Критерия качества Оценка выполнения Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности рекомендаций Да/Нет 1 А Да/Нет 1 А Да/Нет 1 А Да/Нет 2 А Да/Нет 1 А Да/Нет 2 А Да/Нет 1 А Да/Нет 1 А Да/Нет 1 А Да/Нет 2 А Да/Нет 2 А Да/Нет 2 А Да/Нет 1 А Список литературы International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of International Myeloma Working Group. Br. J. Haematol. 2003;121(5):749-757 Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia. 2009;23(1):3-9 Pianko MJ, Terpos E, Roodman GD, et al. Whole-body low-dose computed tomography and advanced imaging techniques for multiple myeloma bone disease. Clin Cancer Res, 2014, 20: 5888–5897 Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma: Correlation of measure Myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975;36(9):842-854 Greipp PR, San Miguel JF, Durie BG, et al. International Staging System for Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2005;23(15):3412-3420 Durie BGM, Harousseau JL, Miguel JS, et al.International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20 (9):1467-1473 Harousseau JL, Dreyling M. Multiple Myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010;21 (suppl.5):155-157 Munshi NC, Anderson KC, Bergsagel L, et al. Consensus recommendations for risk stratification in multiple myeloma: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 2. Blood. 2011;117(18):4696-4700 Менделеева Л.П. Современное лечение множественной миеломы. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2009;2(1):64-65 Вотякова О.М., Османов Д.Ш., Демина Е.А., и соавт. Использование Велкейда при множественной миеломе. Терапевтический архив. 2007;79(7):70-73 Mateos MV, Oriol A, Martinez-Lopez J, et al.Bortezomib, melphalan and prednisone versus bortezomib, thalidomide, and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma: a randomized trial. Lancet Oncol. 2010;11(10):934-941 Bringhen S, Rossi D, et al. Efficacy and safety of once-weekly bortezomib Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В. и соавт. Частота, характеристика и методы лечения периферической нейропатии у больных множественной миеломой, получавших бортезомиб (Велкейд). Онкогематология. 2008;3:52-62 Vickrey E, Allen S, Mehta J, Signal S. Acyclovir to prevent reactivation of varicella zoster virus (herpes zoster) in multiple Myeloma patients receiving bortezomib therapy. Cancer. 2009;115:229-232 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN GuidelinesTM) Multiple Myeloma Version 3.2016 www.nccn.org. Sonneveld P, Schmidt-Wolf I, et al. HOVON-65/GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib, doxorubicin, dexamethasone (PAD) vs VAD followed by high-dose melphalan (HDM) and maintenance with bortezomib or thalidomide in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2010;116, Abstract 40 Покровская О.С., Менделеева Л.П., Урнова Е.С., и соавт. Влияние бортезомиба на эффективность мобилизации гемопоэтических стволовых клеток крови у больных множественной миеломой. Терапевтический Dimopoulos MA, Palumbo A, Attal M, et al. Optimization the use of lenalidomide in relapse or refractory multiple Myeloma: consensus statement. Leukemia. 2011:1012 Palumbo A, Hajek R, Delforge M, et al.Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosis myltiple myeloma. N Engl J Med. 2012;336:1759-1769 Mateos MV, Oriol A, Gutierrez N, et al. Bortezomib, melphalan, and prednisone versus bortezomib, thalidomide, and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma: a randomised trial. Lancet Oncol. 2010;11(10):934-41 Вотякова О.М. Множественная миелома. В кн.: Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. ред. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М.: Практическая медицина Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы были подготовлены, рассмотрены и обсуждены российскими экспертами – гематологами и онкогематологами на совещаниях профильных комиссий, утверждены на II конгрессе гематологов России в апреле 2014 г. (Москва) и опубликованы в журналах «Современная онкология» и «Гематология Приложение А1. Состав рабочей группы Вотякова Ольга Михайловна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ РОНЦ МЗ РФ, член Российского профессионального общества онкогематологов Менделеева Лариса Павловна – доктор медицинских наук, заместитель генерального директора ФГБУ ГНЦ МЗ РФ по научной работе и инновациям, член Национального гематологического общества, член Российского профессионального общества онкогематологов Покровская Ольга Станиславовна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, член Национального гематологического общества Рехтина Ирина Германовна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, член Национального гематологического общества, член Ассоциации нефрологов Российские эксперты-консультанты: Бессмельцев С.С., Володичева Е.М.,, Дарская Е.И., Иванова В.Л., Капорская Т.С., Капланов К.Д., Ковригина А.М., Константинова Т.С., Ксензова Т.И., Крючкова И.В., Кучма Г.Б., Лапин В.А., Медведева Н.В., Моторин Д.В., Поддубная И. В., Поспелова Т.И., Савченко В.Г.,Самойлова О.С., Семочкин С.В., Хуажева Н.К., Шнейдер © Copyright: Руслан Царгасов, 2020.
Другие статьи в литературном дневнике:
|
